12個「問」與「答」詳解痛風和降尿酸治療藥物

關於痛風和降尿酸治療藥物的十二個「問」與「答」。

作者｜卓正醫療餘金泉醫生

來源｜醫學界風濕免疫頻道

今天是4月20日，每年一度的「420高尿酸日」。本文將著重介紹痛風和降尿酸治療藥物的那些事兒。老規矩，我們還是以問答的形式展開。

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痛風治療的目標是什麼？

2017年風濕界知名學術期刊ARD雜誌提出了痛風達標治療的策略，文中指出，痛風的治療目標應包括：血尿酸水平的控製、痛風石（沉積負荷）的量減少/消失、疼痛減輕、預防/杜絕再次發作、防治合併症。

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痛風不治療會有什麼後果？

痛風的急性發作疼痛劇烈，來去如風，所以患者往往也更注重急性期的抗炎止痛，而事實上，痛風緩解期/慢性期血尿酸水平的控製和合併症的防治才是治療的重中之重。如不規律控製血尿酸，痛風易復發,反覆發作後,可累及多個關節，並導致關節畸形。高尿酸血症除了可能引發痛風外，還與肥胖、高血壓病、冠心病、高脂血症、脂肪肝和糖尿病等代謝相關疾病有密切的關係。少數患者以腎結石起病,可有腰痛、血尿等症狀,嚴重者還可引起腎功能衰竭、腎小球局灶節段硬化、腎間質纖維化等病變。越來越多的證據表明,高尿酸血症會加速腎功能衰竭的速度。簡而言之，如果痛風長期放任不管，那麼則有可能會損傷身體的重要臟器——心臟病、糖尿病、脂肪肝、腎衰竭都不會缺席！

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痛風急性期抗炎就是使用抗生素嗎？

中國痛風的治療確實有待進一步規範。痛風的發病機製，是血尿酸水平驟升或驟降引起的尿酸鹽結晶不穩定所致的炎症，與細菌感染沒有半毛錢的關係，所以，在痛風急性期的治療中應用抗生素，絕對是抗生素的濫用！中國痛風治療現狀確實值得我們擔憂，時至今日，資訊高度發達，循證醫學依據隨手可得，然而還有不少醫生治療痛風急性期，還是立足於抗生素+地塞米鬆，這種做法我竟然無言以對。地塞米鬆屬於糖皮質激素類藥物，糖皮質激素確實是痛風急性期治療藥物之一，但是，地塞米鬆屬於長效激素，在痛風急性期治療，我們更推薦選擇中效的潑尼鬆、潑尼鬆龍、甲潑尼龍。因此，「抗生素+地塞米鬆」的做法，如果下次有醫生這樣給你處方，除非有特殊原因，請堅決的say「NO！」

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痛風急性期治療的正確打開方式是什麼？

如上圖所示，痛風急性期的治療，常用的藥物包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、秋水仙鹼、以及激素。NSAIDs類藥物，也就是我們日常常用到的雙氯芬酸鈉、塞來昔布、依託考昔等藥物。糖皮質激素我們在上文已經說過了，一般選擇中效的潑尼鬆、潑尼鬆龍、甲潑尼龍，也可以考慮針劑的激素單劑治療。急性期治療的選擇取決於患者現在存在的共患病、過去治療的療效以及患者的選擇。根據患者的症狀、起病時間、累及關節數目決定單藥還是雙藥聯合使用。對於無基礎疾病的患者，一般可以採用NSAIDs或秋水仙鹼作為首選藥物，如存在腎功能損害，則應優先考慮使用激素治療。

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有些痛風遷延不愈或較難控製怎麼辦？

一般典型的痛風，如累及大拇趾關節或踝關節，隻需使用上述介紹藥物中的一種藥。效果不佳時可以在三種藥物之間換用另一種藥物或者聯合兩種藥物治療，但激素和NSAIDs同時使用因為會增加消化道潰瘍和出血的風險一般不建議聯合用藥。

對於難控製的急性發作，國外有白介素-1受體阻滯劑如阿那白滯素或卡那單抗可以選擇，但在中國上述藥物並未上市。對於實在難控製的急性痛風發作，有部分的文獻報道/實際上我們臨床中也會用到，可以考慮使用生物製劑TNF-a抑製劑進行控製。

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秋水仙鹼很毒嗎？

中國秋水仙鹼藥物說明書推薦的使用劑量是：急性期成人常用量1.一次1mg，一日3次，症狀緩解過後酌情減量或2.每1-2小時服0.5-1mg，直到關節症狀緩解，或出現腹瀉或嘔吐。按說明書的用量，實際上已經超量了，自然副作用很大，很「毒」。研究早已證實，小劑量使用秋水仙鹼，與大劑量使用治療效果（正作用）相同，但副作用卻大大減少。秋水仙鹼用藥的正確姿勢應該是：1.應該在起病24小時內，最遲不超過48小時內服用負荷量1.0mg，1小時後再服0.5mg，第三次藥在12小時後服用，劑量為0.5mg每天一次或每天兩次；或2.臨床中第一種用法患者記起來往往比較吃力，為了方便患者更好的遵從醫囑，我們也會建議起始用量為0.5mg，一日3次用藥，症狀緩解後減量停藥。秋水仙鹼在中國由於錯誤的用法已經在民眾中被妖魔化了，實際上，應用得當，秋水仙鹼是一個非常好的藥物。在美國隻有一個秋水仙鹼生產商的品牌獲批使用，據報告FDA批準的產品的成本為每片4.30美元，摺合人民幣27元一片。而在中國這麼物美價廉的藥物，竟然就被妖魔化了而被大眾拒絕使用。

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痛風降尿酸治療的目標是多少？有什麼藥物可以選擇？

痛風的病因是高尿酸血症，因此治療的最重要的靶點是控製尿酸。通過生活方式幹預及藥物治療，我們把血尿酸水平長期控製到目標值（根據個體情況為360或300μmol/L）以下，就可以逐漸把關節腔內的尿酸鹽結晶溶解，當這些晶體經過降尿酸治療溶解乾淨以後，我們繼續使血尿酸水平持續達標不產生新的結晶，那麼，痛風就可以不再發作了。

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降尿酸治療有什麼藥物可以選擇？

歐美的痛風指南和管理推薦，首選黃嘌呤氧化酶抑製劑（別嘌醇或非布司他），次選丙磺舒，也可以聯合用藥。而中國和日本的指南則推薦抑製生成及促尿酸排泄藥（苯溴馬隆）均是一線用藥。

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別嘌醇有什麼優缺點？

別嘌醇是最經典的降尿酸治療藥物，優點是經濟實惠，作用效果確切，劑量可調控，根據個體耐受性，從100mg/D到600mg/D調整藥物用量。缺點是該藥存在一定的肝腎功能損害的風險，但這並不是我們所擔心的，隻要規律監測，別嘌醇所致的肝腎功能損害屬於可控範圍。我們更為擔心的，是別嘌醇的嚴重過敏現象，約2%的人對別嘌醇過敏，其中1%屬於嚴重過敏，嚴重者可出現Stevens-Johnson綜合徵（SJS），甚至威脅生命。然而，得益於醫學的發展，現在歐美、香港及筆者所在的卓正診所，均要求使用別嘌醇前需檢測HLA-B*5801基因，預期判斷患者用藥可能出現的風險，大大提高了用藥的安全性。不過，需要指出的是，HLA-B*5801基因篩查正常也並不能完全排除SJS的風險，有HLA-B*5801基因篩查正常但發生SJS的文獻報道。

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非布司他有什麼優缺點？

2013年非布司他在中國上市，其優點是降尿酸治療療效確切，優於別嘌醇和苯溴馬隆。而且，對腎功能損傷更小，SJS的風險也低於別嘌醇。說到缺點，現有的研究中，關於非布司他的不良反應，有三方麵比較值得我們關注。

1. 首先，是非布司他的肝功能損害，使用非布司他降尿酸治療導致中止治療最常見的不良反應是肝功能損害，非布司他治療出現肝功能損害概率與別嘌醇相當。筆者從2013年非布司他在中國上市後就開始使用該藥，在臨床研究中分析了非布司他治療與肝功能損害的相關危險因素，並建立了非布司他用藥肝功能損害的評分體係，相關研究結果已在2017年在杜拜舉辦的亞太風濕病學年會（APLAR-2017）發佈。晚近，筆者又進一步在臨床實踐中探討了非布司他用藥肝功能損害的預防性措施，相關結果也將在2018年在荷蘭舉辦的歐洲風濕病學年會（EULAR-2018）上發表。總體而言，在使用非布司他時，隻要有經驗的醫生預先評估並採取預防措施，合理用藥，一般極少發生嚴重的肝功能損害。

2. 非布司他使用的第二個常見不良反應是可能增加痛風急性發作的風險。這個問題通過規範預防性抗炎治療可避免。

3. 非布司他使用第三個可能存在的不良反應是心血管風險，在CARES研究發佈時，筆者已撰文《CARES研究解謎，如何理解非布司他的安全性？》進行詳細說明，這裏不在贅述，結論是：對於大多數人，非布司他並不增加心血管意外風險。如果患者年齡較大（男性≥50歲或女性≥55歲），且以往曾有以下病史：心肌梗死、曾需住院治療的不穩定型心絞痛、冠脈或大腦血管再生術後、卒中、曾需住院治療的短暫性腦缺血發作、周圍血管疾病、合併微血管病變或大血管病變的糖尿病，並且該患者同時在應用阿司匹林或NSAIDs，那麼我們考慮使用非布司他時應小心謹慎，關注心血管事件風險。非以上高危人群，則非布司他的應用不受限製。

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苯溴馬隆有什麼優缺點？

苯溴馬隆的降尿酸治療作用力度其實也是不錯的，尤其中國人群中，部分患者起病是由於尿酸排出的減少，對這部分患者，使用苯溴馬隆效果是不錯的。但是，需要注意的是，尿路結石病史以及腎功能損害是一線單用苯溴馬隆藥物的禁忌。在使用促尿酸排泄藥物期間應監測尿酸鹼度，尿液PH宜控製於6.2-6.8之間，如尿PH過酸，應酌情使用藥物鹼化尿液，在攝入足夠水分的基礎上，考慮鹼化尿液以減少尿路結石風險。

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秋水仙鹼不降尿酸，非急性期為什麼還要用？

並不是隻有尿酸升高時才會發作痛風，在尿酸下降劇烈時，同樣會誘發痛風發作。在使用降尿酸藥物之初，尿酸急劇下降，如不使用恰當的藥物進行預防性抗炎，則容易引起痛風的反覆發作。因此，目前國內外指南及推薦，均建議在開始使用降尿酸治療藥物時，需同時服用小劑量秋水仙鹼預防性抗炎治療。如果使用秋水仙鹼有禁忌或者不能耐受，也可以考慮使用小劑量激素預防性抗炎。筆者曾對痛風降尿酸治療預防性抗炎方案進行探討研究，相關結果也已在APLAR-2017年會上發佈，並已正式發表在《Modern Rheumatology》（現代風濕病學）雜誌。

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